成就这个传奇的是无数“聪明人”，不仅仅是科学家，还包括管理者、营销人员等等。“科学的每一次重大突破都至少需要一个梦想家……这个项目多次因为受到质疑而差点夭折，然而总有人能精准解决问题，让它最终能成功。”
“世界上最著名的‘沟’位于伦敦的地铁和站台之间。”当2019年拉斯克奖得主、瑞金医院前沿治疗研究中心教授迈克尔谢帕德（Michael Shepard）在2025年上海国际生物技术与医药研讨会上用这个比喻开场时，他指的是医学领域一个更深层的困境——基础研究与临床应用之间的巨大断裂。
这个断裂每天都在上演：科学家在实验室里做出突破性发现，却不知道如何将其转化为救命的药物；公司对商业前景不看好，于是投资流向了更稳妥的项目。无数本该造福患者的想法，最终没能成功“上车”。如何才能跨越这道鸿沟？
曲妥珠单抗是首个被临床证明能治疗实体肿瘤的单克隆抗体，也是首个被临床证明能基于特定生物标志物靶向治疗的癌症药物。作为该药的重要研发者之一，谢帕德在演讲中讲述了这款药物是如何从科学的巧合开始，历经磨难，数次来到被“腰斩”的边缘，然而最终改变了癌症治疗的版图，为超过三百万名乳腺癌患者带来了新生，成为销售超过千亿美元的“神药”。
微弱的信号
正常细胞的生长和分裂受到精密调控，如同汽车的油门和刹车。而致癌基因就像一个被卡住的油门，它会持续发出“加速生长”的错误信号，导致细胞疯狂增殖，最终形成肿瘤。上世纪80年代初，著名生物学家罗伯特温伯格在老鼠的神经胶质瘤中发现了一种新的致癌基因，并将其命名为“NEU”。
“当他（温伯格）发现它的时候，并没有下一步的思路。”谢帕德回忆道。
当时，温伯格对NEU感到困惑，因为它与当时已知的著名致癌基因RAS截然不同。RAS如同一盏“信号灯”，能够在细胞内部直接指挥细胞增长。而NEU是一种不具备细胞内结构的跨膜蛋白，像一根“天线”一样插在细胞膜上。在当时，没有证据表明跨膜蛋白能够将正常细胞转化成癌细胞。
温伯格与当时的新兴生物技术公司基因泰克（Genentech）分享了数据。在基因泰克的实验室里，科学家阿特莱文森和阿克塞尔乌尔里希在研究另一种名为EGF受体（一种与细胞生长相关的跨膜蛋白）时，“一位科学家发现细胞集落发出了一种微弱的信号……不像EGF受体一样强烈，但不可忽视。”
科学家在培养皿中培养的细胞会形成一个个可见的细胞群，即“集落”。为了找到目标蛋白质（如EGF受体），他们会使用一种带标记的“探针”，如果完全匹配，则会发出强烈的信号。而这个不被重视的“微弱信号”，引起了乌尔里希的好奇。
经过深入研究后他发现，这是一种全新的、与它同源的受体，他将其命名为HER2（人类表皮生长因子受体2），它的主要工作就是接收外界信号，比如生长因子的信号。随后的研究证明，当细胞表面的HER2数量过多时（即过度表达），细胞就会癌变。后来，科学家们通过基因测序发现，HER2与NEU的序列高度相似，可以认为是一种蛋白。
几乎同时，谢帕德自己的实验室正在研究肿瘤细胞如何逃脱免疫系统的追杀。他们发现，三分之二的肿瘤细胞对肿瘤坏死因子（TNF，一种免疫蛋白）产生了抗性。最终他们发现，肿瘤细胞分泌过量的生长因子，这些因子刺激了包括HER2在内的受体，从而帮助癌细胞躲避免疫系统。
更关键的是，谢帕德的团队证明了，使用针对HER2受体的单克隆抗体，不仅可以逆转肿瘤细胞的癌变表型，还能让这些细胞重新变得容易被免疫细胞和TNF杀死。
“单克隆抗体”可以理解为一种精准制导的生物导弹，它能特异性地识别并结合细胞表面的特定目标（如HER2）。在当时，“抗体可以逆转致癌基因的这一概念，在很多人看来相当牵强，” 谢帕德坦言，“但是数据很乐观。”
“理性的选择是终止项目”
1984年至1987年，理论框架已经基本建立。科学家们看到了方向：用针对HER2的抗体来治疗HER2过度表达的乳腺癌。尽管科学前景诱人，但将这一发现转化为药物的道路却充满了荆棘。
首先是商业上的巨大障碍。研究人员发现，HER2过度表达主要见于约25%的乳腺癌患者中。在当时，这意味着全美每年只有大约一万名潜在患者。在制药业眼中，这是一个典型的“孤儿适应证”，即罕见病。
“没有人知道如何赚钱，即使拥有一种很好的药物，市场上也没有钱赚。” 谢帕德说，商业部门的评估是：“风险很高、回报很低，理性的选择显然是终止这个项目。”
其次是科学上的质疑，没有人试过用抗体直接“治疗”一个致癌基因。谢帕德回忆道，当时基因泰克邀请了很多专家一起开会评估，一位来自麻省理工学院的学者提出，实体瘤会向外分泌大量液体，形成一股“外流”，抗体这种大分子药物根本无法“逆流而上”进入肿瘤核心。这个问题让项目几乎走到了悬崖边缘。
面对这一局面，基因泰克的独特文化和一群执着的科学家挽救了一切。“基因泰克专注于高度创新和改变世界的产品，否则就没有继续的必要。”谢帕德说。
公司管理层决定验证这个假设。他们提出了一个要求：用放射性碘-131标记抗体，证明它能够定位到过度表达HER2的人类肿瘤。为此，公司投入了300万美元。在上世纪80年代末，这是一笔巨资。而且，如果实验失败，这笔钱就打了水漂。
谢帕德团队来到了加州大学洛杉矶分校，带着小鼠抗体在医院地下室完成了标记过程。医生将标记的抗体注射进患者体内，科学家们拿着X光成像设备，持续追踪抗体的位置。24小时、48小时、72小时……标记的抗体确实在肿瘤中积累了。
“我们对管理层提出的问题交出了满意的答案。”谢帕德说。有了这个成果，基因泰克同意继续推进项目，团队设计了人源化抗体，即用人类抗体的框架取代小鼠抗体以减少在人体中的免疫反应。这个抗体最终成为了曲妥珠单抗（赫赛汀）。
拯救生命的价值
即使药物显示出疗效，商业上的“孤儿药”魔咒依然存在。直到一项关键的二期临床试验数据出炉，才彻底改变了游戏规则。数据显示，接受曲妥珠单抗治疗的HER2高表达晚期乳腺癌患者，其生存时间显著延长。
面对这款能“拯救生命”的药物，基因泰克的营销团队提出了一个颠覆性的商业模式：基于价值的定价。谢帕德回忆道：“他们需要明白什么是拯救生命的价值……我们为该抗体定价每年125,000美元。”
这一在当时看来是天价的定价引发了巨大争议，但开创了一种全新的定价逻辑：药物的价值不应取决于其生产成本，而应取决于它为患者和社会带来的价值——生命的延续、家庭的完整。这一模式后来被整个制药行业广泛采用。
更重要的是，曲妥珠单抗的成功，催生了一个全新的医学概念——个性化医疗。它的使用前提是，患者必须先进行HER2检测，只有检测结果为阳性的患者，才能从治疗中获益。这彻底改变了过去“一刀切”的治疗模式。
“（它）引领了以生物标志物为核心的药物发现、开发及最终得到认证，即我们现在常常提到的个性化医疗。”谢帕德说。
1998年，曲妥珠单抗获得FDA认证，成为首个被临床证明能治疗实体肿瘤的单克隆抗体，也是首个被临床证明能基于特定生物标志物靶向治疗的癌症药物。近30年来，它已经拯救了超过300万名乳腺癌患者的生命，总收入超过3000亿美元。故事还在继续。
谢帕德说，成就这个传奇的是无数“聪明人”，不仅仅是科学家，还包括管理者、营销人员等等。“科学的每一次重大突破都至少需要一个梦想家……这个项目多次因为受到质疑而差点夭折，然而总有人能精准解决问题，让它最终能成功。”他说。
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